En el 27.º congreso de la Sociedad Mundial de Enfermedades Musculares (World Muscle Society) se presentaron nuevos datos sobre tratamientos y biomarcadores innovadores y sobre la repercusión de la tecnología digital en el tratamiento de las personas con enfermedades neuromusculares.
A continuación, el Dr. Jiri Vajsar (director clínico del Hospital for Sick Children de Toronto, Canadá, y copresidente del WMS 2022) comenta algunos aspectos destacados del congreso, que se celebró en Halifax, Canadá, del 11 al 15 de octubre de 2022. Para obtener más información sobre el WMS 2022, consulte la cobertura diaria del evento ofrecida por Neurodiem.
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Según el Dr. Vajsar: “el congreso fue la primera reunión cara a cara tras dos años de receso debido la pandemia de COVID-19. Además, por primera vez tuvo un carácter híbrido, con presentaciones virtuales simultáneas. Cuatro días de charlas entre médicos y científicos dedicados a la investigación básica y aplicable, en los que se pusieron de relieve los nuevos avances en el campo de las enfermedades neuromusculares”.
Los nuevos datos del propio centro del Dr. Vajsar en Toronto, Canadá, respaldaron la capacidad de la inteligencia artificial (IA) para mejorar el diagnóstico de los trastornos neuromusculares. Centrándose en la distrofia muscular de cinturas (DMC) de los tipos R1-6, 9 y 12, los investigadores analizaron una base de datos de imágenes de RM musculares de 950 pacientes.
Los investigadores notificaron que:
- Tras aplicar la IA a la base de datos, se identificaron patrones de RM que se correlacionaban con diagnósticos concretos
- Se desarrolló una aplicación capaz de predecir el diagnóstico según el patrón de RM muscular con una exactitud >90 %
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “la IA es una proeza revolucionaria de la informática, y se convertirá sin duda en un componente más de la atención médica en el futuro. Muchas enfermedades neuromusculares presentan signos y síntomas similares, y el diagnóstico diferencial puede resultar complicado.
“Este estudio supone un gran ejemplo, y confirma que la IA puede convertirse en una herramienta diagnóstica para las enfermedades neuromusculares al aplicar los patrones de reconocimiento de la RM muscular. Las posibles implicaciones de la IA y de la aplicación recientemente desarrollada son enormes, ya que proporcionan a los profesionales sanitarios un diagnóstico instantáneo. Dicho diagnóstico puede compartirse de inmediato con los pacientes”.
“Las posibles implicaciones de la IA son enormes”
Dr. Jiri Vajsar
Otro estudio demostró cómo el aprendizaje automático puede ampliar nuestra comprensión del deterioro cognitivo en pacientes con distrofia miotónica de tipo 1 (DM1). Los investigadores emplearon técnicas de aprendizaje automático para combinar datos de neuroimagen cerebral con resultados neuropsicológicos con el fin de explorar los posibles vínculos estructurales y funcionales que podrían explicar el deterioro cognitivo.
El análisis indicó que:
- Las pruebas neuropsicológicas confirmaron la existencia de una alteración de la organización perceptiva, la velocidad de procesamiento y la memoria de trabajo en los pacientes con DM1, en comparación con los controles sanos
- El aprendizaje automático identificó varios patrones novedosos que indican que el deterioro cognitivo puede estar relacionado con cambios específicos en el cerebro, como el aumento de las hiperintensidades y la distribución generalizada de la integridad en determinados tractos de sustancia blanca
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “la DM1 se asocia con una disfunción cerebral progresiva y constituye una especialidad importante que necesita más investigación. En esta charla se pusieron de relieve preguntas clínicas y herramientas de estudio importantes para los pacientes con DM1. El uso de la combinación de fusión multimodal de datos de pruebas de neuroimagen y neurocognitivas es bastante innovador y se suma al arsenal de herramientas existentes para el uso en pacientes con DM1”.
Varios informes del WMS 2022 ofrecieron actualizaciones sobre ensayos clínicos fundamentales en los que se evaluaron nuevos tratamientos para los trastornos neuromusculares. Se presentaron datos a largo plazo de ASPIRO, el primer estudio en humanos realizado con la terapia génica resamirigene bilparvovec en niños varones con miopatía miotubular ligada al cromosoma X (MMT-LX).
Aunque el estudio se encuentra actualmente suspendido debido a la aparición de acontecimientos hepatobiliares mortales en 4 de los 24 pacientes, se disponía de los resultados a largo plazo de los 20 pacientes supervivientes. Al inicio, todos los pacientes dependían de respiradores, con un tiempo medio de ventilación de 22,8 horas/día. Solo un paciente pudo sentarse de forma independiente; ninguno de los pacientes había logrado hitos más avanzados.
De acuerdo con los resultados (véase el cuadro), en muchos de los pacientes supervivientes se lograron y mantuvieron mejoras importantes en la independencia del respirador, la fuerza respiratoria y la función musculoesquelética.
Resultados a largo plazo con terapia génica (resamirigene bilparvovec) en niños varones con MMT-LX | ||
| Dosis baja 1,3 × 1014 vg/kg (n = 6) | Dosis alta 3,5 × 1014 vg/kg (n = 14)
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Mediana de seguimiento, en meses | 4,1 | 2,5 |
Mediana de edad en el momento del tratamiento, en años (intervalo) | 0,9 (0,8-4,1) | 1,9 (0,6-6,0) |
Lograron y mantuvieron la independencia del respirador, n | 6 | 10 |
Se sometieron a decanulación, n | 4 | 5 |
Lograron caminar de forma independiente, n | 5 | 4 |
Desarrollaron la capacidad de subir escaleras, n | 4 | 2 |
Sufrieron acontecimientos adversos graves, n | 2 | 7 |
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “en la actualidad, son cada vez más las enfermedades monogénicas que se tratan con diversas terapias génicas. Este estudio sobre la devastadora MMT-LX congénita aborda la sustitución del gen de la miotubularina 1.
“Los pacientes tratados con inserción de genes intravenosa mostraron enormes mejoras, aunque se produjeron varios acontecimientos adversos mortales. Dado que este es solo el comienzo de un nuevo viaje en el desarrollo de tratamientos génicos dirigidos para enfermedades neuromusculares huérfanas, será importante caracterizar cuidadosamente los efectos, la farmacodinámica y la seguridad de los tratamientos, así como encontrar formas de minimizar los acontecimientos adversos”.
“Este es solo el comienzo de un nuevo viaje en el desarrollo de tratamientos génicos dirigidos para enfermedades neuromusculares huérfanas”
Dr. Jiri Vajsar
También se presentaron los datos del estudio en fase III EPIDYS sobre la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Los pacientes aptos (de ≥6 años y ambulantes) se distribuyeron aleatoriamente entre grupos a los que se les administraron givinostat, un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) o un placebo durante 18 meses.
Los investigadores notificaron que:
- Se cumplió el criterio de valoración principal del estudio: los pacientes del grupo de givinostat experimentaron un cambio significativamente mayor desde el inicio que aquellos del grupo de placebo en el tiempo requerido para subir cuatro escalones (cociente con medias de mínimos cuadrados: 0,86; p = 0,0345)
- Los criterios de valoración secundarios fueron sistemáticamente favorables a givinostat con respecto al placebo, y los efectos en la puntuación según la escala de evaluación ambulatoria North Star (North Star Ambulatory Assessment), la pérdida acumulativa de capacidad física y la fracción grasa del músculo fueron nominalmente significativos (p <0,05)
- El perfil de seguridad y tolerabilidad de givinostat fue aceptable
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “existe una necesidad no cubierta en el tratamiento de la DMD, ya que no se dispone de ningún tratamiento etiológico y el uso de esteroides a largo plazo se asocia con efectos secundarios graves. Los tratamientos de reciente aparición se dirigen a diferentes vías que conducen a la distrofia muscular. El bloqueo farmacológico de la HDAC reduce la fibrosis y favorece la regeneración compensatoria en el músculo esquelético de los ratones.
“Este estudio clínico reveló que el tratamiento con un inhibidor potente de la HDAC presentaba un buen perfil de tolerabilidad. Hay acopio de pruebas de que los inhibidores de la HDAC podrían desempeñar un papel en el tratamiento de los niños varones con DMD, junto con otras farmacoterapias y, posiblemente, la terapia génica”.
“Los inhibidores de la HDAC podrían desempeñar un papel en el tratamiento de los niños varones con DMD”
Dr. Jiri Vajsar
También se presentaron los datos a largo plazo del estudio en fase III COMET, realizado en pacientes con la enfermedad de Pompe. En este estudio se compararon las eficacias de la avalglucosidasa alfa (AVAL) y de la alglucosidasa alfa (ALGLU) en pacientes con enfermedad de inicio tardío. Se incluyó a un total de 95 pacientes en un estudio de extensión para recibir AVAL, con 51 a los que se les asignó originalmente la AVAL (el grupo de “AVAL”) y 44 que cambiaron de ALGLU a AVAL (el grupo de “cambio”). Se midieron los resultados en la semana 145
El estudio mostró lo siguiente:
- La capacidad funcional del pulmón mejoró en un grado similar en los grupos de AVAL y de cambio (cambio en la media de mínimos cuadrados del % de capacidad vital forzada desde el inicio de +1,43 % y +1,26 %, respectivamente)
- La mejora en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos en la semana 145 fue mayor en el grupo de AVAL que en el grupo de cambio (+20,65 m y 0,29 m, respectivamente)
- La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en ambos grupos (96,1 % y 97,7 %, respectivamente)
- Seis acontecimientos adversos provocaron la interrupción del tratamiento, incluidos 4 relacionados con el tratamiento (hiperemia ocular, eritema, urticaria y dificultad respiratoria)
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “la enfermedad de Pompe es un trastorno neuromuscular progresivo raro, provocado por la falta de α-glucosidasa ácida (AGA) lisosómica y la posterior acumulación de glucógeno. La AVAL, un tratamiento enzimático sustitutivo (TES) de la AGA humana recombinante, se ha diseñado para aumentar la captación celular y el aclaramiento de glucógeno. En este caso, los investigadores subrayaron el buen efecto del tratamiento y la falta de problemas relacionados con la seguridad o la inmunogenia con el uso prolongado”.
“Los investigadores subrayaron el buen efecto del tratamiento y la falta de problemas relacionados con la seguridad o la inmunogenia”
Dr. Jiri Vajsar
En otras investigaciones sobre la enfermedad de Pompe de inicio tardío se analizó la repercusión de la pandemia de COVID-19 sobre los pacientes. En enero de 2022, especialistas del Reino Unido llevaron a cabo una encuesta en línea para pacientes con el fin de comprender mejor su itinerario asistencial y cómo había afectado la pandemia a dicho itinerario.
Los resultados proporcionaron información sobre el proceso diagnóstico, el nivel de discapacidad y el efecto de la COVID-19 (véase el cuadro).
Encuesta en 37 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío |
Diagnóstico, carga de los síntomas y tratamiento:
Efecto de la pandemia de COVID-19:
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El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “este es un estudio notable. Destaca la importancia de las infusiones intravenosas en el domicilio en aquellos casos en los que las infusiones bisemanales de TES (y otros tratamientos intravenosos periódicos, como la gammaglobulina intravenosa) pueden seguir administrándose en casa. Este tratamiento domiciliario podrían aplicarlo muchos países y estados, ahorraría tiempo de desplazamiento a los hospitales y minimizaría los costes hospitalarios”.
“El tratamiento domiciliario ahorraría tiempo de desplazamiento a los hospitales y minimizaría los costes hospitalarios”
Dr. Jiri Vajsar
En el WMS 2022 también se divulgaron nuevos conocimientos sobre las complicaciones microvasculares en pacientes con atrofia muscular espinal (AME).
Especialistas del Reino Unido llevaron a cabo una serie de estudios preclínicos destinados a analizar la fisiopatología subyacente de las complicaciones relacionadas con los vasos y el papel de la SMN (una proteína con una presencia insuficiente en los pacientes con AME) en el desarrollo vascular.
Los estudios mostraron lo siguiente:
- Los defectos vasculares retinianos observados en la AME están causados por alteraciones en la angiogénesis y la maduración de los vasos
- Estos defectos pueden revertirse in vivo mediante el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de restauración de la SMN
- Los pacientes con AME presentan un desequilibrio en las lesiones y la reparación de las células endoteliales, lo que provoca un aumento de las células endoteliales en circulación y una reducción de las células progenitoras endoteliales
- Se determinó que, en células endoteliales humanas y de ratón cultivadas, los defectos en la angiogénesis y la formación de vasos sanguíneos secundarios a la deficiencia de SMN eran el mecanismo subyacente que daba lugar a la patología microvascular
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “la ausencia del gen SMN, expresado de forma ubicua, no solo provoca la AME, sino que también se asocia con la alteración de la angiogénesis y la maduración de los vasos sanguíneos, lo que puede provocar finalmente la microvasculopatía.
“Esta es una observación importante, ya que, por ejemplo, la terapia génica para la AME con onasemnogene abeparvovec se ha asociado con microangiopatía trombótica. Los profesionales sanitarios deben tener esto en cuenta y tratar las posibles complicaciones asociadas según corresponda”.
“La ausencia del SMN no solo provoca AME, sino que también se asocia con la alteración de la angiogénesis y la maduración de los vasos sanguíneos”
Dr. Jiri Vajsar
Las variantes de significado desconocido (VSD) genéticas resultan frecuentes en los pacientes con sarcoglicanopatías, y los nuevos datos presentados en el WMS 2022 están ayudando a comprender el posible efecto de estas variantes.
Con ayuda de la exploración mutacional profunda y de pruebas funcionales de alto rendimiento, investigadores de EE. UU. crearon bibliotecas lentivirales que contienen todas las posibles variaciones de codificación en los genes SGCA, SGCB y SGCG, implicados en la DMC R3, R4 y R5, respectivamente.
Con estas bibliotecas de variantes, los investigadores:
- Obtuvieron una puntuación funcional para cada variante basada en cribados funcionales ortogonales y de alto rendimiento y secuenciación unicelular
- Validaron la puntuación funcional comparando los resultados con variantes patógenas y benignas identificadas en pacientes reales
- Hallaron una correlación entre la puntuación funcional y las características clínicas, como el inicio y la gravedad de la enfermedad
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “muchas enfermedades neuromusculares las provocan mutaciones en un único gen. Sin embargo, encontrar e interpretar una mutación que podría ser responsable de la enfermedad es a menudo problemático. Los investigadores desarrollaron una nueva técnica y crearon una biblioteca mutacional que permite caracterizar de forma rápida una mutación desconocida/incierta.
“Actualmente, esta biblioteca solo está disponible para sarcoglicanopatías, pero la misma técnica podría adaptarse a otros grupos de enfermedades neuromusculares genéticas. Esto supone una excelente oportunidad para diagnosticar genéticamente y de forma precisa a los pacientes neuromusculares y sus familias”.
“Los investigadores crearon una biblioteca mutacional que permite caracterizar de forma rápida una mutación desconocida/incierta”
Dr. Jiri Vajsar
Para finalizar con el resumen de lo más destacado de este WMS, investigadores de Japón publicaron un nuevo biomarcador que puede ayudar a la detección precoz de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
El biomarcador, conocido como proteína 43 de unión a ADN de TAR (TAR DNA-binding protein 43, TDP43), se ha implicado previamente en la muerte neuronal, una causa subyacente de la debilidad progresiva y la atrofia característica de la ELA. El descubrimiento póstumo de la acumulación de TDP43 en los haces nerviosos intramusculares en los 10 pacientes con ELA esporádica (y en ninguno de los 12 controles sin ELA) dio lugar a un estudio más amplio en el que se evaluó la presencia de TDP43 en muestras de biopsia muscular.
El estudio de las biopsias musculares reveló lo siguiente:
- De las 114 personas incluidas en el estudio, 71 presentaban evidencia de haces nerviosos intramusculares y 43 no
- De las 71 personas con haces nerviosos, 33 (47 %) presentaban signos de acumulación de TDP43 y posteriormente se les diagnosticó ELA
- Las 38 personas restantes no mostraron signos de acumulación de TDP43 y no desarrollaron ELA
- De las 43 personas sin haces de nervios intramusculares, 3 fueron diagnosticadas posteriormente con ELA
- Cabe destacar que 9 de las personas diagnosticadas con ELA tenían haces positivos para TDP43, pero síntomas de motoneurona inferiores solo en el momento de la biopsia
El Dr. Vajsar comentaba lo siguiente: “el diagnóstico de la ELA sigue siendo problemático, y los criterios diagnósticos actuales (criterios de Awaji y de la Costa de Oro) resultan complejos y son propensos a errores. Aparte de la electrofisiología, no se dispone de otros biomarcadores sólidos para ayudar en el diagnóstico de la ELA. El descubrimiento de un biomarcador anatomopatológico sólido debe tenerse en cuenta en la práctica clínica y en los ensayos de investigación, en particular para la forma espinal de la ELA”.
“El descubrimiento de un biomarcador anatomopatológico sólido debe tenerse en cuenta en la práctica clínica y en los ensayos de investigación”
Dr. Jiri Vajsar
Para obtener más información sobre los nuevos avances presentados en el congreso del WMS 2022, consulte la cobertura diaria del evento en el sitio web de Neurodiem.